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多肽藥物的藥理性能
隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽作為一種藥物的臨床應(yīng)用越來越廣泛，相應(yīng)的制劑研究也越來越受到重視。與傳統(tǒng)的小分子有機(jī)藥物相比，多肽具有穩(wěn)定性差的特點(diǎn)。
多肽穩(wěn)定性研究導(dǎo)致多肽不穩(wěn)定：
(1)脫酰胺反應(yīng):在脫酰反應(yīng)中，Asn/Gln形成殘基水解Asp/Glu。進(jìn)行非酶催化脫酰胺反應(yīng)。Asn-Gly-結(jié)構(gòu)中的酰胺基團(tuán)比分子內(nèi)的酰胺基團(tuán)更容易水解。
（2）氧化：多肽溶液容易氧化的主要原因有兩個(gè)，一個(gè)是過氧化物污染，另一個(gè)是多肽的自發(fā)氧化。在所有氨基酸殘留物中，Met，Cys和His，Trp，Tyr較容易氧化。氧分壓、溫度和緩沖溶液也會影響氧化。
(3)水解:肽肽中的肽鍵易水解斷裂。由于水解斷裂。Asp參與形成的肽鍵比其他肽鍵更容易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽鍵。
（4）形成錯(cuò)誤的二硫鍵：二硫鍵之間或二硫鍵之間的交換成錯(cuò)誤的二硫鍵，導(dǎo)致三級結(jié)構(gòu)變化和活性喪失。
(5)消旋:除Gly此外，所有氨基酸殘基α碳原子是手性的，在堿催化下容易發(fā)生消旋反應(yīng)。其中，碳原子是手性的。Asp殘基較容易發(fā)生消旋反應(yīng)。
（6）β-消除：β-消除是指氨基酸殘基β消除碳原子基團(tuán)。Cys，Ser，Thr，Phe，Tyr等殘基都可以通過β-消除降解PH下易發(fā)生β-溫度和金屬離子也會對其產(chǎn)生影響。
（7）變性、吸附、聚集或沉淀：變性一般與三級結(jié)構(gòu)和二級結(jié)構(gòu)的破壞有關(guān)。在變性狀態(tài)下，多肽往往更容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，活性難以恢復(fù)。在肽變性過程中，中間體首先形成。通常中間體溶解度低，容易聚集，形成聚集體，然后形成肉眼可見的沉淀。
蛋白質(zhì)表面吸附是其儲存和使用過程中遇到的另一個(gè)頭痛問題，如riL-2在進(jìn)行曲灌注時(shí)，會吸附在管道表面，造成活性損失。
提高多肽穩(wěn)定性的途徑：
（1）定點(diǎn)突變：通過基因工程替代多肽不穩(wěn)定殘基或引入能增加多肽穩(wěn)定性的殘基，可提高多肽穩(wěn)定性。
（2）化學(xué)修飾：多肽的化學(xué)修飾方法很多，研究較多的是PEG修飾。PEG它是一種水溶性聚合物化合物，在體內(nèi)可降解，無毒。PEG與多肽結(jié)合可以提高熱穩(wěn)定性，抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性，延長體內(nèi)半衰期。選擇合適的裝飾方法和控制裝飾程度可以提高原始生物活性。
（3）添加劑：通過添加糖、多元醇、明膠、氨基酸和一些鹽等添加劑，可以提高多肽的穩(wěn)定性。糖和多元醇迫使更多的水分子在蛋白質(zhì)周圍低濃度，從而提高多肽的穩(wěn)定性。在凍干過程中，上述物質(zhì)還可以取代水，與多肽形成氫鍵，穩(wěn)定多肽的自然形象，提高凍干產(chǎn)品的玻璃溫度。此外，表面活性劑如SDS，Tween，Pluronic,可防止多肽表面吸附、聚集和沉淀。

(4)凍干:脫酰胺等多肽發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)，β-消除、水解等都需要水參與，水也可以作為其他反應(yīng)劑的流動相。此外，降低水含量可以提高多肽的變性溫度。因此，凍干可以提高多肽的穩(wěn)定性。

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